för patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) markerade med RET-genfusioner tolererades den riktade terapin selpercatinib väl och uppnådde varaktiga objektiva svar, eller tumörkrympning, i majoriteten av deltagarna i fas I/II libretto-001-studien, enligt forskare från universitetet från Texas MD Anderson Cancer Center.

bland tidigare obehandlade patienter var den objektiva svarsfrekvensen (Orr) 85% och de som fick minst tidigare platinabaserad kemoterapi hade en ORR på 64%. För patienter med hjärnmetastaser fanns det en 91% ORR i hjärnan.

resultat från LIBRETTO-001, publicerad idag i New England Journal of Medicine, ledde till godkännandet av selpercatinib i maj av Food and Drug Administration för RET-förändrad lung-och sköldkörtelcancer.

”Genomstyrd precisionsonkologi har förändrat landskapet hos flera kinasdrivna tumörer, med lungcancer som affischbarnet. Vi hade emellertid tidigare inte något läkemedel godkänt specifikt för RET-fusion positiv icke – småcellig lungcancer”, säger seniorförfattare Vivek Subbiah, MD, docent i Investigational Cancer Therapeutics. ”Att flytta från den första i human fas i-studien till FDA-godkännande på mindre än tre år är ett bevis på att patienterna gynnades mycket av denna behandling och inte hade några effektiva alternativ.”

utvärdering av selektiv ret-hämmare för att svara på betydande ouppfyllda behov

RET-fusioner uppstår när en del av kromosomen som innehåller ret-genen bryts och återförenas med en annan bit kromosom, vilket skapar ett fusionsprotein som kan driva cancertillväxt. Ret-förändringar förekommer i ungefär 2% av NSCLC, 10-20% av papillär sköldkörtelcancer (PTC) och den stora majoriteten av medullär sköldkörtelcancer (MTC). Upp till hälften av alla ret-fusionspositiva cancerformer metastaserar till hjärnan.

flera riktade terapier, såsom cabozantinib och vandetanib, har tillhörande aktivitet mot ret-förändringar, men kliniska prövningar visade att NSCLC-patienter endast såg begränsad nytta av dessa läkemedel, förklarade Subbia, som är medansvarig utredare av försöket.

studien rapporterar resultat från 144 patienter med avancerad NSCLC inskrivna i den öppna, internationella studien. Det primära effektmåttet utvärderades av en oberoende utvärderingsgrupp och sekundära effektmått inkluderade säkerhet, intrakraniellt svar, responsduration och progressionsfri överlevnad (PFS). Resultaten från utredarens bedömningar skilde sig inte signifikant från de oberoende granskarnas.

studien inkluderade tidigare obehandlade patienter (39) och patienter som fått minst platinabaserad kemoterapi (105). Tidigare behandlade patienter hade en median på tre tidigare behandlingslinjer, inklusive immunkontrollpunktsblockering i mer än hälften. I båda kohorterna var försöksdeltagarna 57,6% kaukasiska, 32,6% asiatiska, 5,6% svarta, 2,8% andra och 1,4% okända. Medianåldern var 61, med kvinnor som svarade för 58,3% och män 41,7% av deltagarna.

bland tidigare behandlade patienter hade 2% ett fullständigt svar, 62% hade ett partiellt svar och 29% hade stabil sjukdom. Medianvaraktigheten var 17, 5 månader och 63% av svaren pågick vid en medianuppföljning på 12 månader. Median PFS var 16,5 månader.

hos tidigare obehandlade patienter hade 85% ett partiellt svar och 10% hade stabil sjukdom. Vid sex månader pågick 90% av svaren och varken medianvaraktighet eller median PFS har uppnåtts vid analystidpunkten.

i studien hade 11 patienter mätbara hjärnmetastaser. Tio av dessa patienter (91%) såg ett objektivt svar i hjärnan, inklusive tre fullständiga svar. Mediandurationen för CNS-svar var 10,1 månader.

de vanligaste biverkningarna av grad 3 eller högre var hypertoni (14%), ökat aminotransferas (13%), ökat aspartataminotransferas (10%), hyponatremi (6%) och lymfopeni (6%). Fyra patienter avbröt selpercatinib-behandlingen på grund av behandlingsrelaterade biverkningar.

starkt svar rapporterades också hos patienter med sköldkörtelcancer

i ytterligare kohorter av LIBRETTO-001 visade selpercatinib också aktivitet i RET-förändrad sköldkörtelcancer, inklusive MTC med RET-mutationer och papillär/anaplastisk sköldkörtelcancer med RET-fusioner, med en liknande säkerhetsprofil.

bland patienter med MTC fanns 73% ORR hos tidigare obehandlade patienter och 69% ORR hos dem som fick tidigare riktade terapier. Hos patienter med tidigare behandlad papillär/anaplastisk sköldkörtelcancer var ORR 79%. Dessa data publicerades också idag i New England Journal of Medicine, med Subbia och Maria Cabanillas, MD, professor i endokrin neoplasi och hormonella störningar, som co-senior författare.

”uppgifterna visar att dessa patienter drar nytta av denna behandling och det är säkert jämfört med multikinashämmare och kemoterapi”, säger Subbiah. ”Den fortsatta implementeringen av en robust molekylär screeningstrategi i frontlinjen lung-och sköldkörtelcancer med förmågan att upptäcka RET och andra genfusioner kommer att vara avgörande för att identifiera patienter som kan dra nytta av specifikt riktade terapier som selpercatinib.”

studien stöddes av Loxo Oncology, ett helägt dotterbolag till Eli Lilly. En fullständig lista över medförfattare och avslöjanden finns med hela papperet här.