Para pacientes com células não-pequenas de câncer de pulmão (NSCLC) foi marcado por gene RET fusões, o alvo de terapia selpercatinib foi bem tolerado e alcançado durável objetivo de respostas, ou encolhimento do tumor, a maioria dos participantes no estudo de Fase I/II LIBRETO-001 julgamento, de acordo com pesquisadores da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center.

entre pacientes não tratados anteriormente, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 85%, e aqueles que receberam pelo menos quimioterapia prévia à base de platina tiveram um ORR de 64%. Para pacientes com metástases cerebrais, havia um ORR de 91% no cérebro.

resultados do LIBRETTO-001, publicado hoje no New England Journal of Medicine, levaram à aprovação do selpercatinib em maio pela Food and Drug Administration para câncer de pulmão e tireoide ret-alterado.

“a oncologia de precisão guiada pelo genoma alterou a paisagem de vários tumores orientados pela quinase, sendo o câncer de pulmão a criança-propaganda. No entanto, anteriormente não tínhamos nenhum medicamento aprovado especificamente para câncer de pulmão de células não pequenas positivo para ret-fusion”, disse o autor sênior Vivek Subbiah, MD, professor Associado de terapêutica experimental do câncer. “Passar do primeiro teste da fase I em humanos para a aprovação da FDA em menos de três anos é uma prova do fato de que os pacientes se beneficiaram muito desse tratamento e não tinham opções eficazes.”

avaliando inibidor seletivo de RET para responder a necessidade não atendida significativa

fusões de RET ocorrem quando uma porção do cromossomo contendo o gene RET quebra e se junta a outro pedaço de cromossomo, criando uma proteína de fusão capaz de alimentar o crescimento do câncer. As alterações RET ocorrem em cerca de 2% dos CPNPC, 10-20% dos cânceres papilares da tireoide (PTC) e na grande maioria dos cânceres medulares da tireoide (MTC). Até metade de todos os cânceres positivos para fusão ret metastatizam para o cérebro.

várias terapias direcionadas, como cabozantinibe e vandetanibe, têm atividade auxiliar contra alterações RET, mas os ensaios clínicos descobriram que os pacientes com NSCLC viram apenas benefícios limitados desses medicamentos, explicou Subbiah, que é co-investigador principal do estudo.

o estudo relata achados de 144 pacientes com NSCLC avançado inscritos no ensaio internacional aberto. O endpoint primário foi Orr avaliado por um comitê de revisão independente, e os endpoints secundários incluíram segurança, resposta intracraniana, duração da resposta e sobrevida livre de progressão (PFS). Os resultados das avaliações do investigador não foram significativamente diferentes dos dos revisores independentes.

o ensaio incluiu doentes não tratados anteriormente (39) e doentes que receberam pelo menos quimioterapia à base de platina (105). Os pacientes tratados anteriormente tinham uma mediana de três linhas anteriores de terapia, incluindo o bloqueio do ponto de verificação imunológico em mais da metade. Em ambas as coortes, os participantes do estudo foram 57,6% caucasianos, 32,6% Asiáticos, 5,6% Negros, 2,8% outros e 1,4% desconhecidos. A mediana de idade foi de 61 anos, com mulheres representando 58,3% e homens 41,7% dos participantes.

entre os pacientes previamente tratados, 2% tiveram uma resposta completa, 62% tiveram uma resposta parcial e 29% tiveram doença estável. A duração mediana da resposta foi de 17, 5 meses e 63% das respostas estavam em andamento em um acompanhamento mediano de 12 meses. A PFS mediana foi de 16,5 meses.

em pacientes não tratados anteriormente, 85% tiveram uma resposta parcial e 10% tiveram doença estável. Aos seis meses, 90% das respostas estavam em andamento e nem a duração mediana da resposta nem a mediana da PFS foram alcançadas no momento da análise.

no estudo, 11 pacientes tiveram metástases cerebrais mensuráveis. Dez desses pacientes (91%) viram uma resposta objetiva no cérebro, incluindo três respostas completas. A duração mediana da resposta ao SNC foi de 10,1 meses.

Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superior, foram hipertensão (14%), aumento de transaminases (13%), aumento da aspartato aminotransferase (10%), hiponatremia (6%) e lymphopenia (6%). Quatro pacientes interromperam o tratamento com selpercatinib devido a eventos adversos relacionados ao tratamento.

resposta forte também relatada em pacientes com câncer de tireoide

em coortes adicionais de LIBRETTO-001, o selpercatinibe também mostrou atividade em cânceres de tireoide ret alterados, incluindo MTC com mutações RET e câncer de tireoide papilar/anaplásico com fusões RET, com um perfil de segurança semelhante.

entre pacientes com MTC, houve um ORR de 73% em pacientes não tratados anteriormente e 69% ORR naqueles que receberam terapias direcionadas anteriores. Em pacientes com câncer de tireoide papilar/anaplásico previamente tratado, o ORR foi de 79%. Esses dados também foram publicados hoje no New England Journal of Medicine, com Subbiah e Maria Cabanillas, MD, professora de Neoplasia endócrina e distúrbios hormonais, como co-autores seniores.

“os dados mostram que esses pacientes se beneficiam desse tratamento e é seguro em comparação com inibidores de multi-quinase e quimioterapia”, disse Subbiah. “A implementação contínua de uma estratégia robusta de triagem molecular em câncer de pulmão e tireoide de linha de frente com a capacidade de detectar RET e outras fusões genéticas será fundamental para identificar pacientes que podem se beneficiar de terapias especificamente direcionadas, como o selpercatinibe.”

o estudo foi apoiado pela Loxo Oncology, uma subsidiária integral da Eli Lilly. Uma lista completa de co-autores e divulgações pode ser encontrada com o artigo completo aqui.