Discussione

L’amiloidosi è una malattia rara che comporta la formazione di fibrille proteiche anormali e la deposizione di queste fibrille all’interno di vari organi e tessuti in tutto il corpo. Le fibrille amiloidi sono composte da subunità proteiche a basso peso molecolare, che sono normalmente solubili nel plasma . Ci sono oltre 20 subunità proteiche riconosciute come quelle che possono indurre fibrillogenesi. Tutti hanno una configurazione foglio prevalentemente beta-pieghettato, che presta loro la capacità di legare Congo macchia rossa e dimostrare una caratteristica birifrangenza mela-verde al microscopio polarizzato.

L’amiloidosi può essere primaria o secondaria, sistemica o localizzata, ereditaria o acquisita. L’amiloidosi AL è causata dalla formazione e dalla deposizione di fibrille a catena leggera di immunoglobuline ed è tipicamente considerata come amiloidosi primaria. Può verificarsi da solo o in associazione con una discrasia plasmacellulare. L’amiloidosi AA è causata dalla formazione di fibrille da parte del reagente di fase acuta, l’amiloide A. Questo è tipicamente visto in associazione con malattie croniche di infiammazione ed è quindi generalmente pensato come un’amiloidosi secondaria. Forme ereditarie di amiloidosi si verificano anche e sono generalmente indicati come amiloidosi AF, o amiloidosi familiare. Come suggerisce il nome, questi disturbi tendono ad essere familiari e associati a modelli coerenti di manifestazione clinica all’interno delle famiglie. L’incidenza di AL amiloidosi è sconosciuta, ma è stato segnalato per essere circa 6 a 10 casi per milione di persona-anno . L’età media della diagnosi è di 64 anni e il 65-70% dei pazienti colpiti è di sesso maschile.

L’amiloidosi AL è un disturbo sistemico che presenta una varietà di manifestazioni cliniche a seconda del sistema di organi prevalentemente interessato. I sistemi di organi comunemente coinvolti includono renale, cardiaco, gastrointestinale, neurologico, muscolo-scheletrico, ematologico e dermatologico. Il coinvolgimento polmonare è stato raramente riportato e la letteratura pubblicata ha suggerito che solo l ‘ 1-2% dei pazienti con amiloidosi sistemica sviluppa effusioni pleuriche persistenti. Abbiamo presentato un paziente con amiloidosi polmonare primaria AL la cui presentazione iniziale era per versamenti pleurici bilaterali ricorrenti al fine di contribuire alla letteratura attuale per tali pazienti. Il nostro paziente era anche di sesso femminile e quindi fornisce informazioni che possono poi servire come riferimento per coloro che sono in minoranza di individui affetti da questa malattia.

I criteri diagnostici sono stati stabiliti dalla Mayo Clinic e dal gruppo di lavoro internazionale sul mieloma e richiedono quattro criteri da soddisfare per la diagnosi di AL amiloidosi. Questi includono (1) deposizione di amiloide con coinvolgimento distinto del sistema di organi, (2) documentazione della presenza di deposizione di amiloide mediante colorazione rossa del Congo, (3) evidenza che l’amiloide stesso è formato da catene leggere di immunoglobuline e (4) evidenza di un disturbo proliferativo delle plasmacellule monoclonali. Ciò può essere osservato con la proteina M sierica o urinaria, un rapporto anomalo della catena leggera sierica libera o plasmacellule clonali rilevate all’interno del midollo osseo . Il nostro paziente ha soddisfatto tutti e quattro i criteri e ancora una volta ha fornito una presentazione unica rispetto ai casi precedentemente riportati di AL amiloidosi.

In un’analisi retrospettiva, le cartelle cliniche sono state esaminate per i pazienti con amiloidosi AL che avevano isolato il coinvolgimento del sistema respiratorio tra il 1990 e il 2011 . Dei 13 casi identificati durante quel periodo di tempo, 9 pazienti maschi e 4 pazienti femmine sono stati identificati come aventi un’alta mortalità con un decorso medio della malattia di 46,5 mesi. Varie presentazioni sono state registrate ulteriormente indicando la sfida diagnostica che è venuto con questi casi. Questi includevano stenosi tracheale, stenosi bronchiale, atelettasia, noduli polmonari, consolidamento polmonare e ingrossamento dei linfonodi.

Un altro studio pubblicato ha confrontato versamenti pleurici persistenti che si verificano in pazienti con amiloidosi AL con coinvolgimento cardiaco e quelli che si verificano in amiloidosi AL senza coinvolgimento cardiaco. Coinvolgimento pleurico in questo studio ha indicato una sopravvivenza limitata in cui i versamenti pleurici persistenti non trattati che si sono verificati da soli hanno conferito una sopravvivenza mediana di 1,8 mesi e in cui i versamenti pleurici persistenti non trattati che si sono verificati in associazione con coinvolgimento cardiaco hanno portato a una sopravvivenza media di 6 mesi. Questi risultati sono risultati statisticamente significativi con un valore p pari a 0.031 . La sopravvivenza dopo chemioterapia e trapianto di cellule staminali è stata osservata comparabile tra i gruppi con una sopravvivenza media di 21,8 mesi nel gruppo con versamento pleurico persistente e di 15,6 mesi nel gruppo con versamento pleurico persistente in associazione con coinvolgimento cardiaco. Questi risultati segnalano una prognosi infausta in cui versamenti pleurici sono presenti e non trattati. È stato riportato che il coinvolgimento polmonare parenchimale si verifica in circa il 28% dei pazienti con amiloidosi AL; tuttavia, ciò non sembra influenzare la sopravvivenza .

Sono stati pubblicati vari casi di versamenti pleurici che si presentano nei casi di amiloidosi AL e le presentazioni sono state altrettanto varie quanto l’amiloidosi ha dimostrato di essere una malattia nel complesso. Ci sono stati casi di effusioni pleuriche transudative e essudative (che sembrano verificarsi in circa la stessa frequenza) e versamenti pleurici di varie composizioni. Ci sono state diverse teorie sulla patogenesi sottostante di versamenti pleurici che si verificano in pazienti con AL amiloidosi sulla base di queste osservazioni. La presentazione più comune di versamenti pleurici nei pazienti con amiloidosi AL si verifica in associazione con cardiomiopatia indotta da amiloide e ciò suggerisce che vi è un accumulo di liquido pleurico che si verifica a seguito di disfunzione ventricolare. Un’altra possibilità è che la sindrome nefrosica causi una bassa pressione oncotica nel siero e quindi la formazione di versamenti pleurici . È stato anche postulato che i versamenti pleurici possono derivare da un riassorbimento del fluido compromesso . Un caso di amiloidosi, che si manifestava con la pleura parietale coperta da noduli marroni, sembrava supportare questa teoria, poiché la presenza localizzata di amiloide avrebbe provocato l’occlusione degli stomi sulla pleura parietale dove si verifica il riassorbimento del fluido. Ancora un’altra teoria è che l’infiammazione severa che accade dalla deposizione dell’amiloide potrebbe provocare la permeabilità aumentata dei capillari pleurici alla pleura. Questo è stato dato come una possibile spiegazione per essudativi versamenti pleurici che sono stati osservati in AL amiloidosi .

Va notato che versamenti pleurici potrebbero verificarsi in amiloidosi AL, amiloidosi AA e amiloidosi sistemica senile . I casi sono stati pubblicati con versamenti pleurici presenti per ciascuno di questi sottotipi di amiloidosi, e il liquido pleurico causato da AL amiloidosi è stato tipicamente documentato per essere composto da liquido linfocitico con solo due casi di liquido chiloso pubblicati nella letteratura attuale . Nessuna chiara associazione è stata fatta per la composizione del liquido pleurico e la sua presenza, tuttavia. Il nostro paziente aveva liquido pleurico di tipo linfocitico, e ulteriori studi dovranno essere intrapresi per chiarire ulteriormente questa scoperta clinica.

Le attuali linee guida di trattamento per l’amiloidosi AL implicano l’uso di chemioterapia e trapianto autologo di cellule staminali . In passato, melfalan e prednisone hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza nei pazienti con amiloidosi primaria . Questo trattamento di combinazione è stato documentato per aumentare la sopravvivenza mediana di circa 17 mesi; tuttavia, non c’è stata tipicamente regressione della disfunzione d’organo o della cura. Il programma amiloide della Boston University School of Medicine ha trattato pazienti con amiloidosi sistemica AL usando melfalan endovenoso ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe e ha osservato una cura ematologica nel 62% dei pazienti con un miglioramento del 65% della funzione dell’organo che fornisce qualche speranza per una migliore sopravvivenza in questi pazienti . Il trattamento dei versamenti pleurici persistenti da amiloidosi AL in particolare è stato più di una sfida, tuttavia, e generalmente richiede l’ottimizzazione della pressione di riempimento cardiaca, sollievo sintomatico spesso con drenaggio seriale come nel nostro paziente e considerazione della pleurodesi chimica per versamenti refrattari ad altri trattamenti. Il trattamento ottimale per questa specifica condizione non è stato determinato. Ci sono stati due casi segnalati che hanno esplorato altri regimi chemioterapici che hanno avuto buoni risultati per i pazienti con amiloidosi sistemica con versamenti pleurici. In uno studio, un paziente che aveva precedentemente ricevuto una terapia intermittente con melfalan e prednisone per 7 anni è stato trattato con vincristina, adriamicina e desametasone (VAD) terapia con prevenzione della recidiva dei suoi versamenti pleurici per i sei mesi in cui era in trattamento, con il ritorno dei suoi versamenti pleurici solo dopo la cessazione della terapia . In definitiva, questo paziente è stato sottoposto a pleurodesi chimica e ha continuato la terapia con melfalan e prednisone senza aumentare i suoi versamenti pleurici al follow-up di quattro anni.

In un altro rapporto pubblicato, un paziente con amiloidosi polmonare parenchimale diffusa è stato trattato con chemioterapia melfalan, prednisolone e Bortezomib . Questo paziente è stato successivamente notato per avere normalizzazione dei suoi livelli di proteina monoclonale del siero come pure miglioramento sopra la sua funzione polmonare globale e l’ossigenazione con un aumento di 16.2% nella capacità vitale e un miglioramento di 18.1% nella capacità di diffusione per monossido di carbonio (DLCO). Allo stesso modo, è stato riportato un caso di paziente con versamenti pleurici ricorrenti e una successiva diagnosi di AL amiloidosi che sono stati trattati con terapia ciclofosfamide-Bortezomib- (Velcade-) Desametasone (CyBorD) con normalizzazione della sua immunoglobulina proteica sierica e nessuna ulteriore recidiva del suo versamento pleurico a 8 mesi. Con questo regime è stato osservato anche un miglioramento della funzionalità polmonare e dell’ossigenazione. Questo è il trattamento che il nostro paziente ha ricevuto dopo la diagnosi di AL amiloidosi e, al momento di questo rapporto, non ci sono stati ricoveri ripetuti a 4 mesi .