Pour les patients atteints de cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) marqués par des fusions de gènes RET, la thérapie ciblée selpercatinib a été bien tolérée et a obtenu des réponses objectives durables, ou tumeur rétrécissement, chez la majorité des participants à l’essai de phase I / II LIBRETTO-001, selon des chercheurs de l’Université du Centre du cancer du Texas MD Anderson.

Parmi les patients non traités précédemment, le taux de réponse objective (ROR) était de 85% et ceux recevant au moins une chimiothérapie à base de platine avaient un ROR de 64%. Pour les patients atteints de métastases cérébrales, il y avait un ROR de 91% dans le cerveau.

Les résultats de LIBRETTO-001, publiés aujourd’hui dans le New England Journal of Medicine, ont conduit à l’approbation du selpercatinib en mai par la Food and Drug Administration pour les cancers du poumon et de la thyroïde altérés par RET.

« L’oncologie de précision guidée par le génome a modifié le paysage des tumeurs multiples entraînées par la kinase, le cancer du poumon étant l’enfant de l’affiche. Cependant, nous n’avions auparavant aucun médicament approuvé spécifiquement pour le cancer du poumon non à petites cellules positif à la fusion RET « , a déclaré l’auteur principal Vivek Subbiah, MD, professeur agrégé de thérapeutique expérimentale du cancer. « Passer du premier essai de phase I chez l’homme à l’approbation de la FDA en moins de trois ans témoigne du fait que les patients ont beaucoup bénéficié de ce traitement et n’avaient aucune option efficace. »

Évaluation d’un inhibiteur sélectif du RET pour répondre à un besoin important non satisfait

Les fusions du RET se produisent lorsqu’une partie du chromosome contenant le gène RET se brise et rejoint un autre morceau de chromosome, créant une protéine de fusion capable d’alimenter la croissance du cancer. Les altérations du RET surviennent dans environ 2% des CPNPC, 10 à 20% des cancers papillaires de la thyroïde (CTP) et dans la grande majorité des cancers médullaires de la thyroïde (CTM). Jusqu’à la moitié de tous les cancers positifs à la fusion RET métastasent au cerveau.

Plusieurs thérapies ciblées, telles que le cabozantinib et le vandétanib, ont une activité auxiliaire contre les altérations RET, mais les essais cliniques ont révélé que les patients atteints d’un CPNPC ne voyaient que des avantages limités de ces médicaments, a expliqué Subbiah, co-chercheur principal de l’essai.

L’étude rapporte les résultats de 144 patients atteints d’un CPNPC avancé inscrits à l’essai international en ouvert. Le critère d’évaluation principal a été l’ORR évalué par un comité d’examen indépendant, et les critères d’évaluation secondaires comprenaient l’innocuité, la réponse intracrânienne, la durée de réponse et la survie sans progression (SSP). Les résultats des évaluations des chercheurs n’étaient pas significativement différents de ceux des examinateurs indépendants.

L’essai comprenait des patients non traités précédemment (39) et des patients ayant reçu au moins une chimiothérapie à base de platine (105). Les patients précédemment traités avaient une médiane de trois lignes de traitement antérieures, y compris un blocage du point de contrôle immunitaire dans plus de la moitié. Dans les deux cohortes, les participants à l’essai étaient 57,6% caucasiens, 32,6% Asiatiques, 5,6 % Noirs, 2,8% autres et 1,4 % inconnus. L’âge médian était de 61 ans, les femmes représentant 58,3 % et les hommes 41,7 % des participants.

Parmi les patients précédemment traités, 2% avaient une réponse complète, 62% une réponse partielle et 29% une maladie stable. La durée médiane de réponse était de 17,5 mois et 63 % des réponses étaient continues à un suivi médian de 12 mois. La SSP médiane était de 16,5 mois.

Chez les patients non traités précédemment, 85% avaient une réponse partielle et 10% avaient une maladie stable. À six mois, 90 % des réponses étaient continues, et ni la durée médiane de réponse ni la SSP médiane n’ont été atteintes au moment de l’analyse.

Dans l’étude, 11 patients présentaient des métastases cérébrales mesurables. Dix de ces patients (91%) ont vu une réponse objective dans le cerveau, dont trois réponses complètes. La durée médiane de la réponse au SNC était de 10,1 mois.

Les événements indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur étaient l’hypertension (14 %), l’augmentation de l’aminotransférase (13 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (10 %), l’hyponatrémie (6 %) et la lymphopénie (6 %). Quatre patients ont interrompu le traitement par le selpercatinib en raison d’événements indésirables liés au traitement.

Forte réponse également rapportée chez des patients atteints de cancers de la thyroïde

Dans d’autres cohortes de LIBRETTO-001, le selpercatinib a également montré une activité dans les cancers de la thyroïde altérés par le RET, y compris le MTC avec mutations RET et les cancers de la thyroïde papillaires / anaplasiques avec fusions RET, avec un profil de sécurité similaire.

Parmi les patients atteints de MTC, il y avait une ROR de 73% chez les patients non traités auparavant et une ROR de 69% chez ceux recevant des traitements ciblés antérieurs. Chez les patients atteints d’un cancer de la thyroïde papillaire / anaplasique précédemment traité, le RRO était de 79%. Ces données ont également été publiées aujourd’hui dans le New England Journal of Medicine, avec Subbiah et Maria Cabanillas, MD, professeur de Néoplasie endocrinienne et de troubles hormonaux, comme co-auteurs principaux.

« Les données montrent que ces patients bénéficient de ce traitement et qu’il est sûr par rapport aux inhibiteurs de la multi-kinase et à la chimiothérapie », a déclaré Subbiah. « La poursuite de la mise en œuvre d’une stratégie de dépistage moléculaire robuste dans les cancers du poumon et de la thyroïde de première ligne avec la capacité de détecter les fusions de RET et d’autres gènes sera essentielle pour identifier les patients qui pourraient bénéficier de thérapies spécifiquement ciblées comme le selpercatinib. »

L’étude a été soutenue par Loxo Oncology, une filiale en propriété exclusive d’Eli Lilly. Une liste complète des co-auteurs et des divulgations peut être trouvée avec l’article complet ici.