Para los pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) marcados por fusiones de genes RET, la terapia dirigida selpercatinib fue bien tolerada y logró respuestas objetivas duraderas, o tumor contracción, en la mayoría de los participantes en el ensayo LIBRETO-001 de Fase I/II, según investigadores de la Universidad del Centro Oncológico MD Anderson de Texas.

Entre los pacientes no tratados previamente, la tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 85%, y los que recibieron al menos quimioterapia previa a base de platino tuvieron una TRO del 64%. Para los pacientes con metástasis cerebrales, había una TRG del 91% en el cerebro.

Los resultados del LIBRETO-001, publicado hoy en el New England Journal of Medicine, llevaron a la aprobación de selpercatinib en mayo por la Administración de Alimentos y Medicamentos para los cánceres de pulmón y tiroides alterados por RET.

» La oncología de precisión guiada por genoma ha alterado el panorama de los tumores múltiples impulsados por cinasas, siendo el cáncer de pulmón el niño póster. Sin embargo, anteriormente no teníamos ningún medicamento aprobado específicamente para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con fusión RET positiva», dijo el autor principal, doctor Vivek Subbiah, profesor asociado de Terapéutica del Cáncer en Investigación. «Pasar del primer ensayo de Fase I en humanos a la aprobación de la FDA en menos de tres años es un testimonio del hecho de que los pacientes se beneficiaron mucho de este tratamiento y no tenían opciones efectivas.»

Evaluar un inhibidor selectivo de RET para responder a una necesidad no satisfecha significativa

Las fusiones de RET ocurren cuando una porción del cromosoma que contiene el gen RET se rompe y se une con otra pieza del cromosoma, creando una proteína de fusión capaz de alimentar el crecimiento del cáncer. Las alteraciones de RET ocurren en aproximadamente 2% de los CPCNP, 10-20% de los cánceres papilares de tiroides (PTC) y la gran mayoría de los cánceres medulares de tiroides (MTC). Hasta la mitad de todos los cánceres con fusión RET positiva hacen metástasis en el cerebro.

Varias terapias dirigidas, como el cabozantinib y el vandetanib, tienen actividad auxiliar contra las alteraciones de RET, pero los ensayos clínicos encontraron que los pacientes con CPCNP solo vieron un beneficio limitado de estos medicamentos, explicó Subbiah, quien es el investigador co-principal del ensayo.

El estudio informa de los hallazgos de 144 pacientes con CPCNP avanzado incluidos en el ensayo abierto internacional. La variable principal fue la TRO evaluada por un comité de revisión independiente, y las variables secundarias incluyeron seguridad, respuesta intracraneal, duración de la respuesta y supervivencia libre de progresión (SLP). Los resultados de las evaluaciones de los investigadores no fueron significativamente diferentes de los de los revisores independientes.

El ensayo incluyó pacientes no tratados previamente (39) y pacientes que habían recibido al menos quimioterapia basada en platino (105). Los pacientes tratados previamente tenían una mediana de tres líneas de tratamiento previas, incluido el bloqueo de puntos de control inmunitario en más de la mitad. En ambas cohortes, los participantes del ensayo fueron 57,6% caucásicos, 32,6% asiáticos, 5,6% negros, 2,8% de otras razas y 1,4% desconocidos. La mediana de edad fue de 61 años, con mujeres representando el 58,3% y hombres el 41,7% de los participantes.

Entre los pacientes tratados previamente, el 2% presentó una respuesta completa, el 62% una respuesta parcial y el 29% presentó enfermedad estable. La mediana de duración de la respuesta fue de 17,5 meses y el 63% de las respuestas continuaron en una mediana de seguimiento de 12 meses. La mediana de SLP fue de 16,5 meses.

En pacientes no tratados previamente, el 85% presentó una respuesta parcial y el 10% presentó enfermedad estable. A los seis meses, el 90% de las respuestas estaban en curso, y en el momento del análisis no se había alcanzado la mediana de la duración de la respuesta ni la mediana de la SLP.

En el estudio, 11 pacientes presentaron metástasis cerebrales medibles. Diez de estos pacientes (91%) observaron una respuesta objetiva en el cerebro, incluidas tres respuestas completas. La mediana de duración de la respuesta al SNC fue de 10,1 meses.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3 o superior fueron hipertensión (14%), aumento de la aminotransferasa (13%), aumento de la aspartato aminotransferasa (10%), hiponatremia (6%) y linfopenia (6%). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento con selpercatinib debido a reacciones adversas relacionadas con el tratamiento.

También se notificó una respuesta fuerte en pacientes con cánceres de tiroides

En cohortes adicionales de LIBRETO-001, selpercatinib también mostró actividad en cánceres de tiroides alterados con RET, incluyendo CMT con mutaciones en RET y cánceres de tiroides papilares / anaplásicos con fusiones de RET, con un perfil de seguridad similar.

Entre los pacientes con CMT, hubo una TRG del 73% en los pacientes no tratados previamente y del 69% en los que recibieron terapias dirigidas previas. En pacientes con cáncer de tiroides papilar/anaplásico tratado previamente, la TRG fue de 79%. Estos datos también se publicaron hoy en el New England Journal of Medicine, con Subbiah y la Dra. Maria Cabanillas, profesora de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales, como coautoras principales.

«Los datos muestran que estos pacientes se benefician de este tratamiento y es seguro en comparación con los inhibidores de multicinasa y la quimioterapia», dijo Subbiah. «La implementación continua de una estrategia sólida de detección molecular en los cánceres de pulmón y tiroides de primera línea con la capacidad de detectar RET y otras fusiones genéticas será fundamental para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de terapias dirigidas específicas como selpercatinib.»

El estudio fue apoyado por Loxo Oncology, una subsidiaria de propiedad total de Eli Lilly. Una lista completa de coautores y divulgaciones se puede encontrar con el artículo completo aquí.