Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der durch RET-Genfusionen gekennzeichnet ist, wurde die gezielte Therapie Selpercatinib gut vertragen und erzielte dauerhafte objektive Reaktionen oder Tumorschrumpfung , in der Mehrheit der Teilnehmer in der Phase I/II LIBRETTO-001 Studie, nach Ansicht der Forscher von der Universität von Texas MD Anderson Cancer Center.

Bei den zuvor unbehandelten Patienten betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 85%, und diejenigen, die mindestens eine vorherige platinbasierte Chemotherapie erhielten, hatten eine ORR von 64%. Bei Patienten mit Hirnmetastasen gab es eine ORR von 91% im Gehirn.

Die Ergebnisse von LIBRETTO-001, die heute im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, führten im Mai zur Zulassung von Selpercatinib durch die Food and Drug Administration für RET-veränderte Lungen- und Schilddrüsenkrebs.

„Die genomgesteuerte Präzisionsonkologie hat die Landschaft multipler Kinase-gesteuerter Tumoren verändert, wobei Lungenkrebs das Aushängeschild ist. Bisher hatten wir jedoch kein Medikament, das speziell für RET-Fusion-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen ist „, sagte Seniorautor Vivek Subbiah, M.D., Associate Professor für investigative Krebstherapeutika. „Der Übergang von der ersten Phase-I-Studie am Menschen zur FDA-Zulassung in weniger als drei Jahren ist ein Beweis dafür, dass die Patienten sehr von dieser Behandlung profitierten und keine wirksamen Optionen hatten.“

Evaluierung eines selektiven RET-Inhibitors zur Beantwortung eines signifikanten ungedeckten Bedarfs

RET-Fusionen treten auf, wenn ein Teil des Chromosoms, der das RET-Gen enthält, bricht und sich mit einem anderen Chromosomenstück verbindet, wodurch ein Fusionsprotein entsteht, das das Krebswachstum antreiben kann. RET-Veränderungen treten bei etwa 2% der NSCLC, 10-20% der papillären Schilddrüsenkrebs (PTC) und die überwiegende Mehrheit der medullären Schilddrüsenkrebs (MTC). Bis zur Hälfte aller RET-Fusion-positiven Krebsarten metastasieren im Gehirn.

Mehrere gezielte Therapien, wie Cabozantinib und Vandetanib, haben zusätzliche Aktivität gegen RET-Veränderungen, aber klinische Studien fanden heraus, dass NSCLC-Patienten nur begrenzten Nutzen aus diesen Medikamenten sahen, erklärte Subbiah, der Co-Principal Investigator der Studie ist.

Die Studie berichtet über die Ergebnisse von 144 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die in die offene, internationale Studie aufgenommen wurden. Der primäre Endpunkt war die ORR, die von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss bewertet wurde, und sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, intrakranielles Ansprechen, Dauer des Ansprechens und progressionsfreies Überleben (PFS). Die Ergebnisse aus den Bewertungen der Prüfer unterschieden sich nicht signifikant von denen unabhängiger Gutachter.

Die Studie umfasste zuvor unbehandelte Patienten (39) und Patienten, die mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten (105). Zuvor behandelte Patienten hatten im Median drei vorherige Therapielinien, einschließlich einer Immun-Checkpoint-Blockade bei mehr als der Hälfte. In beiden Kohorten waren die Studienteilnehmer 57,6% Kaukasier, 32,6% Asiat, 5,6% Schwarz, 2,8% andere und 1,4% unbekannt. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre, wobei Frauen 58,3% und Männer 41,7% der Teilnehmer ausmachten.

Bei den zuvor behandelten Patienten zeigten 2% ein vollständiges Ansprechen, 62% ein partielles Ansprechen und 29% eine stabile Erkrankung. Die mediane Ansprechdauer betrug 17,5 Monate und 63% der Antworten dauerten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten an. Das mediane PFS betrug 16,5 Monate.

Bei zuvor unbehandelten Patienten zeigten 85% ein partielles Ansprechen und 10% eine stabile Erkrankung. Nach sechs Monaten dauerten 90% der Reaktionen an, und zum Zeitpunkt der Analyse wurden weder die mediane Ansprechdauer noch das mediane PFS erreicht.

In der Studie hatten 11 Patienten messbare Hirnmetastasen. Zehn dieser Patienten (91%) sahen eine objektive Reaktion im Gehirn, darunter drei vollständige Reaktionen. Die mediane Dauer des ZNS-Ansprechens betrug 10,1 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit Grad 3 oder höher waren Hypertonie (14%), erhöhte Aminotransferase (13%), erhöhte Aspartataminotransferase (10%), Hyponatriämie (6%) und Lymphopenie (6%). Vier Patienten brachen die Behandlung mit Selpercatinib aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse ab.

Starkes Ansprechen auch bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs berichtet

In weiteren Kohorten von LIBRETTO-001 zeigte Selpercatinib auch Aktivität bei RET-verändertem Schilddrüsenkrebs, einschließlich MTC mit RET-Mutationen und papillärem / anaplastischem Schilddrüsenkrebs mit RET-Fusionen, mit einem ähnlichen Sicherheitsprofil.

Bei Patienten mit MTC gab es eine ORR von 73% bei zuvor unbehandelten Patienten und 69% bei Patienten, die zuvor gezielte Therapien erhielten. Bei Patienten mit vorbehandeltem papillärem / anaplastischem Schilddrüsenkrebs betrug die ORR 79%. Diese Daten wurden auch heute veröffentlicht in New England Journal of Medicine, mit Subbiah und Maria Cabanillas, M.D., professor für Endokrine Neoplasie und Hormonelle Störungen, als co-senior-Autoren.

„Die Daten zeigen, dass diese Patienten von dieser Behandlung profitieren und im Vergleich zu Multikinasehemmern und Chemotherapie sicher sind“, sagte Subbiah. „Die fortgesetzte Implementierung einer robusten molekularen Screening-Strategie bei Lungen- und Schilddrüsenkrebs an vorderster Front mit der Fähigkeit, RET und andere Genfusionen nachzuweisen, wird für die Identifizierung von Patienten, die von gezielten Therapien wie Selpercatinib profitieren können, von entscheidender Bedeutung sein.“

Die Studie wurde von Loxo Oncology, einer hundertprozentigen Tochtergesellschaft von Eli Lilly, unterstützt. Eine vollständige Liste der Co-Autoren und Offenlegungen finden Sie mit dem vollständigen Papier hier.