a Ret génfúzióval jelölt nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek esetében a célzott terápia a selpercatinib jól tolerálható volt, tartós objektív válaszokat ért el, vagy a tumor zsugorodása fázisú libretto-001 vizsgálatban résztvevők többségében az egyetem kutatói szerint Texas MD Anderson Rákközpont.

a korábban nem kezelt betegek körében az objektív válaszarány (ORR) 85% volt, és a legalább korábban platina alapú kemoterápiában részesülők ORR-értéke 64% volt. Az agyi metasztázisokban szenvedő betegeknél 91% ORR volt az agyban.

a LIBRETTO-001 eredményei, amelyeket ma a New England Journal of Medicine közzétett, májusban a selpercatinib jóváhagyásához vezetett az élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatal RET-megváltozott tüdő-és pajzsmirigyrák esetén.

“a genom által irányított precíziós onkológia megváltoztatta a több kináz-vezérelt daganat táját, a tüdőrák volt a poszter gyermek. Korábban azonban nem volt olyan gyógyszerünk, amelyet kifejezetten a RET-fúziós pozitív, nem kissejtes tüdőrák kezelésére engedélyeztek volna ” – mondta Vivek Subbiah, MD, a vizsgálati rákterápiák docense. “Az első emberen I. fázisú vizsgálatról az FDA jóváhagyására való áttérés kevesebb, mint három év alatt bizonyítja azt a tényt, hogy a betegek nagy hasznot húztak ebből a kezelésből, és nem voltak hatékony lehetőségek.”

szelektív RET inhibitor értékelése a jelentős kielégítetlen szükséglet megválaszolására

RET fúziók akkor fordulnak elő, amikor a Ret gént tartalmazó kromoszóma egy része megszakad és újra csatlakozik egy másik kromoszómadarabhoz, létrehozva egy fúziós fehérjét, amely képes táplálni a rák növekedését. A RET változások az NSCLC körülbelül 2% – ában, a papilláris pajzsmirigyrák (PTC) 10-20% – ában és a medulláris pajzsmirigyrák (MTC) túlnyomó többségében fordulnak elő. Az összes ret fúziós pozitív rák legfeljebb fele áttétet képez az agyban.

számos célzott terápia, mint például a kabozantinib és a vandetanib, kiegészítő aktivitást mutat a RET-változások ellen, de a klinikai vizsgálatok azt találták, hogy az NSCLC-betegek csak korlátozott hasznot láttak ezekből a gyógyszerekből-magyarázta Subbiah, aki a vizsgálat vezető kutatója.

a vizsgálat 144, a nyílt elrendezésű, nemzetközi vizsgálatba bevont, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg eredményeiről számol be. Az elsődleges végpontot egy független felülvizsgálati bizottság értékelte, és a másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, az intracranialis válasz, a válasz időtartama és a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS). A vizsgálók értékelésének eredményei nem különböztek szignifikánsan a független bírálók eredményeitől.

a vizsgálatba korábban nem kezelt betegeket (39) és legalább platina alapú kemoterápiában részesülő betegeket (105) vontak be. A korábban kezelt betegek mediánja három korábbi terápiás vonal volt, beleértve az immunellenőrzési blokádot több mint a felében. Mindkét kohorszban a résztvevők 57,6% – a kaukázusi, 32,6% – A Ázsiai, 5,6% – a fekete, 2,8% – a egyéb és 1,4% – A ismeretlen volt. A medián életkor 61 év volt, a nők a résztvevők 58,3% – át, a férfiak pedig 41,7% – át tették ki.

a korábban kezelt betegek 2% – ánál volt teljes válasz, 62% – ánál részleges válasz, 29% – ánál pedig stabil betegség. A válasz medián időtartama 17,5 hónap volt, és a válaszok 63%-a volt folyamatos a 12 hónapos medián követés után. A PFS medián értéke 16,5 hónap volt.

a korábban nem kezelt betegek 85% – ánál volt részleges válasz és 10% – uknál volt stabil betegség. Hat hónap elteltével a válaszreakciók 90% – a folyamatos volt, és az elemzés időpontjában sem a válasz időtartamának, sem a PFS medián értékét nem érték el.

a vizsgálatban 11 betegnél volt mérhető agyi áttét. Tíz ilyen beteg (91%) objektív választ látott az agyban, köztük három teljes választ. A központi idegrendszeri válasz medián időtartama 10,1 hónap volt.

a 3.vagy annál magasabb fokozatú leggyakoribb nemkívánatos események a hypertonia (14%), az emelkedett aminotranszferáz (13%), az emelkedett aszpartát aminotranszferáz (10%), a hyponatremia (6%) és a lymphopenia (6%) voltak. Négy beteg hagyta abba a szelperkatinib-kezelést a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események miatt.

erős válasz pajzsmirigyrákban szenvedő betegeknél

a LIBRETTO-001 további kohorszaiban a szelperkatinib aktivitást mutatott a RET-mutációval járó MTC-ben és a Ret-fúzióval járó papilláris/anaplasztikus pajzsmirigyrákban is, hasonló biztonságossági profillal.

az MTC-ben szenvedő betegek körében 73% ORR volt a korábban nem kezelt betegeknél és 69% ORR azoknál, akik korábban célzott terápiában részesültek. A korábban kezelt papilláris / anaplasztikus pajzsmirigyrákban szenvedő betegeknél az ORR 79% volt. Ezeket az adatokat ma is közzétették A New England Journal of Medicine-ben, Subbiah és Maria Cabanillas, az endokrin neoplázia és a hormonális rendellenességek professzora, mint társszerzők.

“az adatok azt mutatják, hogy ezek a betegek részesülnek ebben a kezelésben, és biztonságosak a multi-kináz inhibitorokkal és a kemoterápiával összehasonlítva” – mondta Subbiah. “Egy robusztus molekuláris szűrési stratégia folyamatos végrehajtása a frontvonalban tüdő – és pajzsmirigyrák a RET és más génfúziók kimutatásának képességével kritikus fontosságú lesz azon betegek azonosítása szempontjából, akik részesülhetnek a kifejezetten célzott terápiákban, mint például a selpercatinib.”

a tanulmányt a Loxo Oncology, az Eli Lilly teljes tulajdonú leányvállalata támogatta. A társszerzők és publikációk teljes listája itt található.